FDA警告信 | FDA关于ALI Pharmaceutical Manufacturing, LLC的警告信
2023年10月31日，美国食品和药物管理局 （FDA）公示了向“ALI Pharmaceutical Manufacturing, LLC Omaha, NE 68127-1003”（以下简称ALI）发送的警告信（MARCS-CMS 645781 — MARCH 30, 2023）。
※（点击查看下载-警告信中英文对照版：FDA关于ALI Pharmaceutical Manufacturing, LLC的警告信）
根据警告信中的信息，FDA 2022年9月26日至10月3日期间检查发现ALI在API生产过程中存在严重违反cGMP的情况。虽然ALI于2022年10月21日前进行了整改回复，但是FDA认为仍然存在风险。
——FDA在警告信中列举了ALI在GMP体系执行过程中主要存在的三方面缺陷：
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未能证明生产工艺可以持续稳定地生产出符合预期质量属性的中间体和 API。
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未能建立并且遵循书面程序，用于调查关键偏差或中间体、API 批次不合格情况。
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API批次混合之前，未能确认各批次的API符合质量标准。
本文笔者针对三个缺陷问题做了相应的分析：
● 针对第一个问题：
1. Failure to demonstrate that your manufacturing process can reproducibly manufacture an intermediate and API meeting its predetermined quality attributes.
未能证明你们的生产工艺可以持续稳定地生产出符合其预期质量属性的中间体和 API。
——思考与分析：
该缺陷显示该工厂对于中间体及最终混合产品的生产条件及存放时限验证不够充分；同时存在采用一个工序中间体的存放时限验证代替其他工艺中间体的存放时限的情况，而没有提供充分的证据。
虽然该问题是针对工艺性能确认中的部分项目提出的缺陷，但是按照FDA对于整改的要求，需要对于工艺进行全面充分的评估，其中针对微生物污染需要进行深入研究，包括微生物限度及污染菌的种类。同时对于已生产产品进行调查，根据调查结果启动控制措施。基于原研究不充分，FDA要求对于工艺性能确认制定充分有效的方案及计划，再次进行验证。
工艺性能确认作为官方了解企业商业化生产能力及质量控制有效性的必要方式，企业需要基于商业化生产过程中的各项风险，充分评估，制定验证方法并实施验证，根据验证结果输出生产工艺控制措施。
● 针对第二个问题：
2、Failure to establish and follow written procedures for investigating critical deviations or the failure of intermediates and API lots to meet specifications.
未能建立并且遵循书面程序，用于调查关键偏差或中间体、API 批次不合格情况。
——思考与分析：
“You failed to adequately investigate OOS results”近年来一直是FDA警告信中的高频缺陷项，其违反了FDA 21CFR Sec. 211.192条款，这在业内并不鲜见。但该缺陷项中调查员的几个关注点值得我们进一步思考和警觉：
1）Example 1和 Example 2中调查员关注到了因客户投诉而触发的OOS调查，而且是微生物结果的OOS调查不充分，对于微生物结果的OOS调查在业内是容易忽视的问题。调查员还重复提出了“没有充分地将调查扩展到生产过程”以佐证工厂调查不充分。
科威利华建议：除了学习调查员提到的整改思路，企业可参考PDA TR88 Microbial Data Deviation Investigations in the Pharmaceutical Industry去全面系统地调查微生物结果超标的原因。
2）业内对于FDA 和 MHRA的OOS指南的要求已经比较熟悉，通常将调查程序设置为“第一阶段：实验室调查；第二阶段：全面调查”，但Example 3中调查员针对该工厂的审计情况，已关注到“第三阶段调查”（“调查未扩展到可能影响OOS批次及其他产品批次的生产操作”）。
科威利华建议：应对相关指南进行全面的、详细的研读和应用（参考MHRA OOS OOT指南）。
3）调查员期望工厂对无效OOS结果进行回顾性审查，并进行报告。
科威利华建议：企业应每年安排专人对上年度所产生的OOS/OOT进行回顾分析，形成OOS/OOT调查年度回顾报告（包括年度OOS/OOT调查总数、确定的OOS/OOT检验结果的发生数、确定的实验室原因的发生数、确定的非实验室原因的发生数、实验室原因分类等）。
● 针对第三个问题：
3. Failure to ensure that API lots meet specifications prior to blending with other lots.
API批次混合之前，未能确认各批API符合质量标准。
——思考与分析：
根据ICH-Q7及cGMP规范的要求，API成品混合前需要符合以下基本条件：
1，混合前批次（中间体或API）采用相同的工艺生产；
2，混合前每一个批号都应该单独检测，并且检测结果符合质量标准；
GMP规范条款作为企业生产质量控制的最低标准，是必须严格执行的。该企业的管控措施不满足以上第2条的要求。
该企业缺陷整改过程中，虽然增加了含量和微生物限度检测，但是应该并未包含质量标准的所有项目。同时企业并未关注已生产批次的质量调查。因此，并未达到FDA预期要求，而被FDA发送了警告信。FDA已经提出了明确的全面的整改建议，包括：全面的工艺控制与取样评估（需要输出控制措施）、对已上市产品的调查、根据调查后产品的处理。
这些信息提醒我们，在整改过程中需要保证：1.从体系GMP符合性的角度，评估分析可能存在的不足，并制定全面、有效的控制措施；2.已经发生的偏差事件调查要全面，除了采取纠正措施，还要对可能涉及到的批次，包括已生产或销售的其它批次进行评估，避免潜在的质量风险。
实际上，要避免该缺陷的产生，在体系建立之初就需要认识到该风险，并建立充分有效的控制措施。这里也提醒药企要重视质量体系本身的风险识别环节，可以依靠自检及专业顾问找出差距，避免类似事件的发生。
