化学药品注册检验注意事项及常见问题分析
上一期我们介绍了原料药在中国注册检验的流程，并且对如何准备药品注册检验资料进行了总结和详细说明，制剂注册检验流程和资料要求亦同。那么在原料药和制剂注册检验的资料准备阶段和注册检验过程中有哪些注意事项和常见问题呢？在此，笔者也进行简要总结以供参考。
注意事项
质量标准拟定相关
01
拟定的药品注册标准应当符合《中国药典》的通用技术要求，不得低于《中国药典》的规定。
02
拟定的药品注册标准应当符合CDE发布的药品质量标准通用格式及撰写指南要求。药品检验机构对申报的药品质量标准进行复核并提出意见，但不修改申报质量标准。比如药品检验机构对某进口原料药拟定的药品注册标准复核后提出有关物质检查项应增加系统适用性，水分检查应增加空白测定的要求，药品检验机构不再对拟定的药品注册标准进行修改。
03
对于分析方法中涉及的“校正因子”/“相对响应因子”、“拖尾因子”/“对称因子”、“比旋度”/“旋光度”、“对照溶液”/“对照品溶液”等应准确表述。
04
申请人在拟定进口药品注册标准时，不能直接简单的将涉及的EP、USP通则转化为Ch.P通则，申请人应进行详细比对，制定合理的进口药品注册标准。例如澄清度检查，Ch.P和EP规定的“澄清”的概念是不完全一致的。
05
拟定的药品注册标准制定和注册检验样品准备时，不能仅关注含量测定、有关物质检查等复杂检查项目，有时候操作简单的检查项目反而会导致产品注册检验不合格，比如性状、溶液的颜色、澄清度等。
送检样品准备相关
06
送检样品和对照品的效期应距效期末不少于2个注册检验周期（样品检验：不少于120日；样品检验和标准复核：不少于180日），否则药品检验机构将拒收送检样品和对照品。
07
若拟定的药品注册标准中涉及微生物限度和细菌内毒素等项目，应提供独立包装样品。用于分装的包装材料应与申报的包装材料保持一致，以免因包装材料的变化造成个别项目检测不合格，从而影响产品注册申请顺利获批。
08
对于需要冷链运输的样品和对照品，应根据规定运输条件进行运输，并做好温控记录。
09
注册检验过程中需要使用的特殊色谱柱和特殊试剂应提前准备，以免在资料递交后药品检验机构要求提供而不能提供，从而影响药品注册检验进度。
10
虽然法规未明确规定，但是根据目前的项目经验，CDE在收到药品检验机构出具的检验报告和复核意见后才会出具《补充资料通知》，因此企业如果没有申请前置注册检验，那么应在注册申请递交前按要求准备好注册检验用资料、样品、对照品、特殊色谱柱和特殊试剂等，以免因前期准备不足影响注册检验进度，从而影响整个产品的注册审评进度。
常见问题分析
Q1
有关物质检查用的对照品每年复检一次，企业递交注册检验申请时剩余有效期已经不满足质量标准复核要求的距离有效期末至少180日的要求，该怎么办？
A 重新对对照品进行复检，出具符合有效期要求的对照品COA。
Q2
《补充资料通知》中要求修订产品有关物质检查方法，并增订个别检查项目，但是补充资料回复时间仅有4个月，可以先递交发补回复再进行注册检验吗？
A 不可以。对于《补充资料通知》中要求联系中检院进行修订后质量标准复核的，申请人应在递交发补回复前已完成注册检验样品的送检并获得药品检验机构出具的样品接收单，否则CDE不会正式受理发补回复资料。
Q3
《补充资料通知》可以代替《检验通知单》用于注册检验样品通关吗？
A 可以的。
Q4
对于申报产品拟定的药品注册标准中，有的检测项目不适用《中国药典》时，申请人该如何处理？
A 申请人应当提供充分的支持性数据，获得批准后的进口注册标准中可以列明参考欧洲药典或美国药典通则，但是不得低于《中国药典》的规定。
Q5
药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）2020年版附件1.2 要求提供药品通用技术文件（CTD）资料：模块2（概要）中2.3（质量总体概述）；模块3（药学研究资料），这两部分的资料比较多，一定要提供纸版文件吗？
A 对于境外生产药品注册检验资料，在进口药品注册检验平台递交上述规范要求的相关资料电子版后，不需要递交模块2（概要）中2.3（质量总体概述）和模块3（药学研究资料）的纸版资料至中检院。
以上仅为笔者对相关法规理解及日常经验总结，若有不当之处请批评指正。
