FDA发布重要指南！原料药DMF提前审评

前 言 

本指南主要描述了DMF持有人可以请求FDA对Type II API DMF进行早期评估（即DMF提前审评）的情况，以及FDA在ANDA或重大变更（PAS）递交前6个月对其引用的API DMF启动早期评估的情况。它还为提出此类请求的DMF持有人提供了详细的建议，具有重要的指导意义。

笔者对该终版指南进行了重点内容提炼，具体如下：

 一、指南适用范围：

本指南适用于支持ANDA或ANDA的PAS所引用的API DMF; 不适用于支持新药申请（NDA）的API DMF以及其他类型的DMF。

 二、在ANDA递交前请求审评API DMF的条件：

1.在ANDA或其增补递交前6个月请求审评API DMF

根据GDUFA III承诺函的条款，DMF持有人可以在1）原始ANDA，2）包含对完全回复函（CRL）回复的ANDA增补，以及3）已临时批准的ANDA申请正式批准的ANDA增补计划递交日期前6个月递交DMF审评请求。该DMF应未被FDA实质性审评过，并应满足以下条件之一：

1) 橙皮书中RLD的所有专利和独占权将在ANDA计划提交日期的12个月内到期。

2) 递交的药品在橙皮书中列出的已批准药品不超过三种，RLD没有阻碍性专利或未到期的独占权，且 ANDA申请人不寻求对RLD标签上的任何使用条件进行“剔除”。

3) 递交的药品可以帮助缓解或解决药品短缺问题并防止未来短缺。

4) 递交的药品可以帮助应对美国卫生与公众服务部部长根据《公共卫生服务法案》（PHS Act）第 319 节宣告的公共卫生紧急情况，或是根据适用于此类宣告的相同标准所预测的情况。

5) 递交的药品同时满足以下情况：1）橙皮书中 “Active Section” 只有一个批准的药品且该产品是通过ANDA批准的，2）批准的ANDA不是根据FD&C Act第 505 (j)(2)(C) 节的适合的请愿批准的，3）RLD 没有阻碍性专利或独占权，以及4）该递交不符合 MAPP 5240.3 中列出的其他优先因素。

2.在增加新的API来源的PAS递交前6个月请求审评API DMF

根据GDUFA III承诺函的条款，DMF持有人可以在增加新的API来源的PAS计划递交日期前6个月提交DMF审评请求，需要满足以下条件：

1) PAS所涉及的药品可以帮助缓解或解决药品短缺问题并防止未来短缺。

2) PAS所涉及的药品可以帮助应对美国卫生与公众服务部部长根据PHS Act第 319 节宣告的公共卫生紧急情况，或是根据适用于此类宣告的相同标准所预测的情况。

 三、其他重要信息 

1.提前审评的对象

DMF提前审评仅适用于DMF中提交的API信息，不适用于将在ANDA中递交的API信息。每个API DMF只能申请一次提前审评。如果一个药品用到多个API（如复方产品），每个API DMF可以进行一次提前审评申请。此外，FDA会同步审评已批准提前审评的一级DMF中引用的二级DMF;

2.提前审评请求处理流程

FDA 收到提前审评请求后，DMF工作人员将进行评估并决定批准或拒绝该请求。FDA批准后会发送批准信给DMF持有人，随后进入审评，如有需要, 会通过信息索要（IR）与DMF持有人进行沟通。若FDA拒绝该请求，则会发送拒绝信并说明原因。

3.提前审评请求内容建议

该指南的附录中提供了 FDA 建议在提前审评请求的封面信中包含的要素，包括：

1) 声明递交的是 “GDUFA DMF Prior Assessment Request”；

2) 授权FDA 对 DMF 进行实质性科学审查的声明；

3) 说明 DMF 将支持的 ANDA 提交类型，如原始ANDA，ANDA增补或PAS;

4) 声明DMF是Active的状态，并已经缴纳GDUFA DMF费用（提供Form FDA 3794）；

5) 声明DMF中至少有一份有效的授权书（LOA）用于支持计划的原始ANDA，ANDA增补或PAS的递交；

6) 如果DMF提前审评请求是用于支持原始ANDA的申报，需引用FDA橙皮书中RLD的相关信息，并提供拟申报的制剂的名称以及规格；

7) 说明ANDA、ANDA增补以及PAS的计划递交日期，该日期应至少为DMF提前审评请求递交日后6个月；

8)（i）对于原始ANDA、包含对完全回复函（CRL）回复的ANDA增补，以及已临时批准的ANDA申请正式批准的ANDA增补，应在cover letter中清晰说明其适用于上述二.1项下条件的理由；（ii）对于新增API来源的PAS, 应在cover letter中清晰说明其适用于上述二.2项下条件的理由。

 四、总 结