法规解读：境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定
国家药品监督管理局（NMPA）于2024年11月14日发布了《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》（以下简称《暂行规定》）旨在加强境外药品上市许可持有人（以下简称境外持有人）的监督管理，落实药品上市后质量管理主体责任。该规定将于2025年7月1日起正式实施。
暂行规定对于规范境外持有人指定境内责任人的相关活动给出了具体的要求，但是作为一项药品管理的全新活动，从执行方法到监管要求，还需要进一步的解读并设置实施细则。科威利华团队结合工作经验对《暂行规定》进行详细解读，以下内容仅是对现行规定下的一些理解，欢迎大家共同讨论学习：
一、背景与意义
暂行规定的出台有利于强化境外生产药品在境内上市后主体责任的落实，保障药品质量安全。通过明确境内责任人的权责，可以理清境外持有人与境内责任人之间的关系，确保境外持有人的药品在境内患者使用时的安全性、有效性和质量可控性。
二、境内责任人的定义与必要条件:
暂行规定对 “境内责任人”给出的定义是指境外持有人指定的在中国境内履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任的境内企业法人。
境内责任人应当同时具备以下条件：
● 在中国境内设立的企业法人；
● 具有履行药品上市许可持有人义务相适应的质量管理体系；
● 具有履行药品上市许可持有人义务相适应的机构人员，有专门人员独立负责药品质量管理活动；
● 具有相适应的办公场所。
暂行规定对于《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（征求意见稿）》原定义的“境内代理人“调整为”境内责任人“。
同时，境内责任人制度是明显区别于国内对于境外持有人“注册代理”、“销售代理”的要求，也明显区明于欧盟对于在境内设立持有人要求，同样也区别与美国对于境外持有人的“境内代表“的要求。
境内责任人的设置虽然看起来条件不高，但是重点在于“履行药品上市许可持有人义务相适应的质量管理体系”、要求具备的质量管理体系及履行能力，要能经得起药监当局的监管，并且“与药品上市许可持有人承担连带责任”。
三、境内责任人的职责与质量体系管理建立
暂行规定第十一条给出了境内责任人与境外持有人共同履行以下义务：
（一）负责药品质量安全，建立药品上市后质量保证体系，确保持续具备质量保证和风险控制能力；
（二）负责建立并实施药品追溯制度，确保相关上市药品可追溯，并按照规定提供追溯信息；
（三）负责建立并实施药品年度报告制度，按规定报告相关药品在中国境内的生产销售、上市后研究、风险管理等情况；
（四）负责建立并实施药品上市后变更、药品再注册管理制度，按规定办理变更事宜；
（五）负责建立药物警戒体系，开展对已上市药品不良反应及其他与用药有关的有害反应的监测、识别、评估和控制；
（六）负责药品上市后召回、质量投诉处理等事宜，并按规定向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；
（七）按规定向中国食品药品检定研究院提交标准物质，主动配合药品监督管理部门组织实施的抽检以及批签发等相关工作；
（八）负责与境外持有人联络，配合药品监督管理部门开展对境外持有人相关的生产场地检查、调查和违法违规行为查处；
（九）法律法规规定的其他义务。
虽然这里是“共同履行的义务“，但是需要在向药监部门上报的境内责任人资料中提供“经公证的经授权责任清单”，也就是需要境内责任人明确需要承担的具体责任，当然境内责任人也需要在该责任范围内建立有效、充分的质量管理体系及组织机构。
根据“共同履行的义务”可以预定质量管理体系的主要内容，涵盖了GMP、GSP、GVP等范围，具体内容包含：药品追溯管理、药品年报管理、上市后变更管理、药物警戒管理、药品投诉与召回管理、标准物质管理、抽样管理、日常联络管理，以及其他事项。根据暂行规定要求“第十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以根据本规定制定实施细则”，具体执行方法还有待于各省市明确进一步的实施细则。
四、境内责任人的指定与报告要求
对于在中国境内上市的单一药品品种，境外持有人应当为其指定唯一的中国境内责任人，履行药品上市许可持有人义务。同一中国境内责任人可以接受不同境外持有人、不同进口药品品种的指定。暂行规定给境外持有人和境内责任人更大的空间和更灵活的方式，但是也设置了相对限制性的要求，即不能将同一药品授于不同的境内责任人，如果是多个品种，则可以由不同地境内责任人来承担，相同的境内责任人也可以承担不同境外持有人的药品。
暂行规定要求境内责任人设置的时限为境外持有人的药品首次进口销售前，通过国家药品业务应用系统向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告其指定的境内责任人，并上传指定境内责任人的授权材料。授权材料应包括以下内容：
● 境外持有人的法定代表人或者授权代表信息；
● 境内责任人的法定代表人、企业负责人、联络人的姓名和身份证件信息，企业通讯地址及联络信息、组织架构图等；
● 境外持有人或者授权代表与境内责任人的法定代表人签署的义务共签承诺书原件；
● 经公证的授权责任清单。
境外持有人变更境内责任人的，应当自授权书生效后15个工作日内通过国家药品业务应用系统向变更后所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。境内责任人变更企业地址或者联系方式等信息的，也应及时通过该系统向所在地药品监督管理部门报告，虽然没有设置具体的变更报告时限，但是企业应该体现出变更内容报告的“及时“性，而不是无理由的拖延，并且应该符合暂行规定中要求的“境外持有人应当在年度报告中报告上一年境内责任人变更情况”。
五、境外持有人执行时限与体系关联性影响
境外持有人准备资料及最终报告的期限为8个月，即从暂行规定的发布日期2024年11月14日至2025年7月1日，最终实施日期起，生产或者放行的境外生产药品，应当符合《暂行规定》要求。
暂行规定执行过程中，境外持有人的质量管理体系也需要进行相应的响应，增加相关的内容，主要包含：
1、在说明书中载明境内责任人信息（名称、地址、联系方式）。
2、在境外持有人的质量管理体系中，制定“共同履行的义务”及“授权责任清单”的管理要求。与境内责任人体系的适当衔接。
综上所述，《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》的制定与实施对于加强境外药品上市许可持有人的监督管理、保障药品质量安全具有重要意义。通过明确境内责任人的权责与义务、加强变更与监管以及公众查询与信息公开等措施的实施，可以有效促进中国境外持有人的相关药品在境内的合法合规使用。
