最新清洁验证技术指南（征求意见稿）的实施讨论与分析

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心2024年7月4日发布了“关于公开征求《清洁验证技术指南（征求意见稿）》意见的通知”。征求意见稿提出了“全生命周期管理的原则”，把清洁验证定义为三个阶段，包含：清洁工艺设计和开发、清洁验证、持续性清洁确认。

ISPE:“GUIDE：Cleaning Validation Lifecycle-Applications, Methods, and Controls”具有同等的 “清洁验证生命周期”管理原则，把清洁验证定义为三个阶段，包含：清洁工艺设计、清洁工艺性能确认、清洁工艺持续性验证。ISPE根据FDA验证指南中“基于科学和风险的过程验证方法”，提出了新的验证管理方式，相比较于传统的清洁验证更全面的管控清洁工艺的全生命周期，该验证模式使清洁工艺持续保持受控状态。

本次征求意见稿采用了和ISPE清洁验证指南同等的理念，在ISPE清洁验证的基础上，对于清洁验证的三个阶段分别提出了具体的执行方法。其中第一阶段清洁工艺的设计和开发、第二阶段清洁验证，与药企现行的执行程序及方法基本上是一致的，但是第三阶段持续性清洁确认，是企业GMP体系中需要审核与提升的内容。

日常监测作为持续性清洁确认最主要的方法，主要是通过每一次的清洁操作过程中对于清洁工艺的关键参数进行监控，如清洗时间、清洗温度、流速和压力等，依据清洁验证所确定的关键清洁工艺参数的标准，证明满足清洁的预期效果。这是除了清洁残留检测（包含目视监测）以外，更为直接而有效的监控措施。

其次，日常监测可以选用简单的检测方法快速确认清洁效果。目视检查是最为简单和实用的方法，但是在清洁操作程序中应该针对性的建立具体的监测方法。另外通常选用的方法还包括在线pH、在线电导率、在线TOC等，以上方法也可以采用离线方式检测。需要注意快速检测方法需要在清洁验证中做同步、等效的确认。

最后，在清洁验证的基础上通过风险评估的方式，选择适当的检测频次、检测位置等，通过检测标的物的残留，确认清洁工艺的持续有效性。

2．变更控制与风险管理

所有影响清洁工艺因素的变更，都应该评估对于清洁效果的影响，包括：清洁工艺变更、生产设备变更、生产工艺变更、引入新产品等。清洁相关的变更在执行变更管理程序过程中，需要对于清洁效果的影响进行评估，必要时需要在变更资料中输出清洁再验证的需求，如果清洁验证成立，那么相对应的文件记录需要同步修订。

3．定期再验证或审核回顾

本次征求意见稿保留了“定期再验证”的执行方式，推荐的执行模式与首次验证一致，这也是药企目前执行的主要清洁验证方式。在ISPE清洁验证指南中，暂时没有要求按照首次清洁验证的模式执行定期再验证。这也是本次征求意见稿中可能存在讨论的关注点。征求意见稿的文字描述是“定期再验证或审核回顾”，给予企业选择的余地，可能有兼顾现行企业执行方式的目的，但是留给企业的疑问是：如果仅执行定期再验证是否可行。